Enxerto ósseo ou levantamento do seio maxilar: qual é a diferença e de qual você precisa?

Os procedimentos de enxerto ósseo e elevação do seio maxilar (sinus lift) são formas de aumento ósseo, utilizadas quando a mandíbula ou maxilar não possui osso suficiente para suportar implantes dentários. Os implantes precisam de altura e largura ósseas adequadas para permanecerem estáveis. A escolha entre enxerto ósseo vs. elevação do seio maxilar depende do volume ósseo, da localização do tratamento e da posição do seio maxilar.

Qual é a Diferença Entre um Enxerto Ósseo e uma Elevação do Seio Maxilar?

A principal diferença entre a elevação do seio maxilar e o enxerto ósseo reside na localização e na técnica. Um enxerto ósseo adiciona osso a qualquer área deficiente do maxilar ou mandíbula, enquanto a elevação do seio maxilar aumenta especificamente a altura óssea abaixo do seio maxilar. Compreender a diferença entre enxerto ósseo vs. elevação do seio maxilar ajuda os pacientes a saberem o que o seu plano de tratamento de implantes envolve.

O Que É um Enxerto Ósseo Dentário?

Um enxerto ósseo dentário adiciona material de enxerto a áreas dos ossos maxilares com osso insuficiente. O material pode provir do próprio paciente, de um dador humano, de fonte animal ou de substitutos sintéticos. Funciona como um andaime, incentivando o corpo a formar novo osso e a restaurar a largura ou altura do maxilar/mandíbula.

O Que É uma Elevação do Seio Maxilar (Sinus Lift)?

A elevação do seio maxilar, também chamada de aumento do seio ou elevação do soalho do seio maxilar, é realizada na região posterior do maxilar superior. O dentista eleva suavemente a membrana do seio para cima e coloca material de enxerto no espaço criado. Isto aumenta a altura óssea, permitindo que os implantes dentários sejam colocados com segurança onde o osso era demasiado fino.

Enxerto Ósseo ou Elevação do Seio Maxilar: Como se Diferenciam?

A decisão entre um enxerto ósseo ou uma elevação do seio maxilar depende de onde o osso está em falta. Um enxerto ósseo convencional pode reconstruir a largura ou a altura em quase qualquer lugar dos ossos maxilares, enquanto a elevação do seio maxilar aborda apenas a perda de altura abaixo do seio. Entre enxerto ósseo vs. elevação do seio maxilar, a elevação do seio é o procedimento mais especializado.

Uma Elevação do Seio Maxilar Pode Incluir um Enxerto Ósseo?

Sim, a maioria das elevações do seio maxilar inclui enxerto ósseo. Após a elevação da membrana do seio, o material de enxerto é colocado por baixo dela para suportar a formação de novo osso. No entanto, o procedimento ainda é considerado uma elevação do seio maxilar, e não um enxerto ósseo convencional, porque a sua etapa principal é elevar a membrana do seio em vez de reconstruir a crista óssea.

Por Que Razão o Aumento Ósseo Pode Ser Necessário Antes dos Implantes Dentários?

Os implantes dentários precisam de osso saudável suficiente para ancorar firmemente e suportar as forças da mastigação. Quando ocorre perda óssea, o aumento ósseo reconstrói a base antes ou durante a colocação do implante. A decisão entre enxerto ósseo vs. elevação do seio maxilar surge apenas após a confirmação da existência de perda óssea e a identificação da sua causa, localização e gravidade.

Perda de Dentes e Reabsorção do Osso Maxilar

Quando um dente é perdido, o osso maxilar que suportava a sua raiz deixa de receber estimulação da mastigação. Com o tempo, o corpo reabsorve gradualmente este osso, reduzindo a sua largura e altura. Este processo natural é uma das razões mais comuns pelas quais os pacientes precisam de aumento ósseo antes que os implantes dentários possam ser colocados.

Doença Periodontal Avançada

A doença periodontal avançada, ou periodontite, destrói o osso e os ligamentos que suportam os dentes. Mesmo após a remoção dos dentes afetados, o osso restante pode ser demasiado fino ou curto para implantes. Tratar a infeção das gengivas primeiro é essencial, podendo ser necessário um enxerto ósseo posterior para reconstruir as áreas danificadas.

Perda Óssea Após Extração Dentária

A perda óssea após a extração dentária ocorre frequentemente de forma mais rápida durante os primeiros meses de cicatrização. Extrações difíceis, infeções ou paredes alveolares danificadas podem aumentar esta perda. O enxerto de preservação alveolar no momento da extração pode reduzir o problema e, por vezes, simplificar decisões posteriores de aumento ósseo.

Ausência de Dentes a Longo Prazo

Quanto mais tempo os dentes permanecerem ausentes, mais osso é geralmente perdido. Os pacientes que vivem com falhas dentárias há anos têm frequentemente cristas mais estreitas e curtas que não conseguem suportar implantes sem aumento ósseo. Os dentes vizinhos também podem deslocar-se, alterando ainda mais o espaço e tornando o planeamento cuidadoso ainda mais importante antes do tratamento com implantes.

Expansão do Seio Maxilar

Após a perda dos dentes superiores posteriores, o seio maxilar pode expandir-se gradualmente para baixo, ocupando o espaço anteriormente utilizado pelas raízes dentárias. Este processo, chamado pneumatização do seio, combinado com a reabsorção óssea, deixa pouca altura óssea abaixo do seio. É a principal razão pela qual uma elevação do seio maxilar pode ser necessária para implantes superiores.

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Causas da Condição

O osso insuficiente resulta da perda de dentes, infeções, lesões, anatomia e fatores de saúde que afetam a cicatrização óssea. Identificar a causa é essencial porque influencia tanto a escolha do tratamento como o sucesso a longo prazo. No planeamento do tratamento, a causa e a localização da perda óssea orientam qual o procedimento mais adequado.

Causas de Osso Maxilar Insuficiente

As causas para osso maxilar insuficiente incluem perda dentária, periodontite, extrações traumáticas, lesões dentárias ou faciais, uso prolongado de próteses dentárias que pressionam a crista óssea, quistos ou infeções e variações anatómicas naturais. Alguns pacientes simplesmente nascem com ossos maxilares mais finos. Cada causa pode produzir um padrão diferente de perda óssea que requer uma técnica de aumento diferente.

Causas da Redução da Altura Óssea no Maxilar Superior

A redução da altura óssea na região posterior do maxilar superior é causada principalmente pela perda de dentes combinada com a expansão do seio maxilar. O maxilar superior também possui naturalmente um osso mais macio e menos denso do que a mandíbula. Falhas dentárias de longa data, doença periodontal e infeções ao redor dos molares superiores podem reduzir ainda mais a altura disponível para implantes.

Fatores Que Podem Afetar a Cicatrização Óssea

A cicatrização óssea pode ser afetada pelo tabagismo, diabetes não controlada, má higiene oral, certos medicamentos como alguns fármacos para a osteoporose, radioterapia prévia e condições sinusais. A idade e a saúde geral também desempenham um papel. Discutir o seu historial médico abertamente ajuda a equipa dentária a planear um aumento mais seguro e resultados de implantes mais previsíveis.

Dificuldade na Colocação de Implantes Dentários

Sem osso suficiente, um implante pode não caber no maxilar, pode ficar exposto através do osso fino ou ter o risco de penetrar no seio maxilar ou aproximar-se de nervos. Nestes casos, colocar um implante sem aumento ósseo poderia comprometer a segurança e os resultados, pelo que o osso deve ser reconstruído ou um plano alternativo considerado.

Estabilidade Insuficiente do Implante

A estabilidade do implante depende do contacto íntimo entre o implante e o osso circundante. Um osso fino ou de baixa densidade pode não segurar o implante firmemente, aumentando o risco de mobilidade, falha na integração ou perda óssea a longo prazo ao redor do implante. Um volume ósseo adequado suporta uma integração mais forte e um melhor desempenho a longo prazo.

Alterações na Função Mastigatória

A falta de dentes e a perda óssea reduzem a eficiência mastigatória, especialmente quando os dentes posteriores são afetados. Os pacientes podem evitar certos alimentos ou mastigar apenas de um lado. Restaurar a função com implantes depende frequentemente de reconstruir primeiro o osso, razão pela qual a avaliação de aumento ósseo faz parte do planeamento abrangente de substituição dentária.

Por Que Razão um Planeamento de Tratamento Adequado É Importante

O planeamento adequado determina se o aumento ósseo é necessário, qual a técnica adequada e se os implantes podem ser colocados ao mesmo tempo. Um planeamento cuidadoso reduz complicações, evita procedimentos desnecessários e melhora a previsibilidade. Também ajuda os pacientes a compreender os prazos, custos, etapas de cicatrização e o que esperar antes de se comprometerem com o tratamento.

Como É a Sensação de Ter Osso Insuficiente?

Ter osso insuficiente geralmente não causa dor ou sensação direta. Os pacientes podem notar uma área afundada onde faltam dentes, alterações na aparência facial, próteses dentárias soltas ou dentes a deslocarem-se. A maioria das pessoas só toma conhecimento da perda óssea quando são realizadas radiografias dentárias ou exames de imagem durante uma consulta de implantes.

Preocupações Comuns dos Pacientes Sobre o Enxerto Ósseo

Os pacientes preocupam-se frequentemente com a dor, o inchaço, a origem do material de enxerto e a duração da cicatrização. A maioria dos enxertos ósseos é realizada sob anestesia local, e o desconforto é geralmente controlável com medicação prescrita. A cicatrização demora comumente vários meses, e a sua equipa dentária explicará o material escolhido e o cronograma previsto.

Preocupações Comuns Sobre a Cirurgia de Elevação do Seio Maxilar

As preocupações comuns sobre a elevação do seio maxilar incluem pressão sinusal, congestão nasal, pequenos sangramentos nasais e efeitos na respiração. Inchaço leve e ligeiro sangramento nasal podem ocorrer durante a fase inicial de cicatrização, enquanto complicações graves são incomuns com um planeamento cuidadoso. Os pacientes que consideram a elevação do seio maxilar devem perguntar como será avaliada a sua saúde sinusal primeiro.

Perguntas Que os Pacientes Fazem Frequentemente Antes do Tratamento

Os pacientes perguntam frequentemente se o aumento ósseo é necessário, quanto tempo demorará o tratamento, se os implantes podem ser colocados no mesmo dia, que material de enxerto será utilizado e o que envolve a recuperação. Também perguntam sobre as taxas de sucesso e alternativas. Fazer estas perguntas abertamente ajuda a definir expectativas realistas antes de iniciar o tratamento.

Como os Dentistas Avaliam o Volume Ósseo

Os dentistas avaliam o volume ósseo através de exame clínico, radiografias dentárias e exames de imagem 3D. Eles medem a altura e a largura da crista óssea, avaliam a qualidade do osso e verificam a distância até estruturas importantes, como o seio maxilar e os nervos. Software de planeamento digital pode ser utilizado para simular a colocação do implante.

Por Que Razão a Tomografia Computorizada (CBCT) Pode Ser Recomendada

A CBCT, ou tomografia computorizada de feixe cónico, fornece imagens tridimensionais do maxilar e da mandíbula. Mostra a altura e a largura exatas do osso, a posição do soalho do seio, a espessura da membrana, os septos sinusais e os nervos próximos. Este detalhe ajuda a equipa dentária a escolher a técnica mais segura, selecionar o tamanho do implante e reduzir os riscos cirúrgicos.

Quando É Recomendado um Enxerto Ósseo?

Um enxerto ósseo é recomendado quando a estrutura óssea não tem largura ou altura suficiente em áreas não limitadas pelo seio, como a região anterior dos maxilares ou a mandíbula. É também utilizado após extrações. No planeamento de implantes, o enxerto convencional aborda deficiências gerais da crista.

Quando É Recomendada uma Elevação do Seio Maxilar?

Uma elevação do seio maxilar é recomendada quando a altura óssea na região posterior do maxilar superior é demasiado baixa para implantes devido à posição do seio. A quantidade de osso restante ajuda a determinar a técnica: uma abordagem por janela lateral quando é necessária mais altura, ou uma abordagem crestal menos invasiva para necessidades moderadas.

O Enxerto Ósseo e a Elevação do Seio Maxilar Podem Ser Realizados Juntos?

Sim, ambos os procedimentos podem ser realizados juntos quando o maxilar superior posterior carece tanto de altura quanto de largura. A elevação do seio restaura a altura vertical, enquanto o enxerto de crista reconstrói a largura. Combiná-los pode reduzir o número de cirurgias, embora a decisão dependa da condição óssea, da saúde do paciente e da complexidade cirúrgica.

Enxerto Ósseo vs. Elevação do Seio Maxilar: Principais Diferenças

Tanto os procedimentos de enxerto ósseo como os de elevação do seio maxilar são concebidos para reconstruir o osso em falta, criando uma base estável e duradoura para implantes dentários; no entanto, diferem significativamente em finalidade, localização-alvo e abordagem cirúrgica. O enxerto ósseo convencional restaura a largura ou altura do osso maxilar perdido em qualquer área do maxilar superior ou inferior após a perda de dentes, trauma ou doença. Em contraste, a elevação do seio maxilar é um procedimento altamente específico restrito exclusivamente ao maxilar superior posterior, onde a membrana do seio maxilar é cuidadosamente elevada para obter espaço vertical essencial. Compreender estas distinções fundamentais ajuda os pacientes a perceber por que razão um cirurgião recomenda um tratamento específico ou, por vezes, combina ambos para alcançar o sucesso do implante a longo prazo.

O Que Acontece Durante um Enxerto Ósseo Dentário?

Um enxerto ósseo dentário é geralmente realizado sob anestesia local na clínica dentária. O processo envolve planeamento, colocação do enxerto e um período de cicatrização antes da colocação do implante. Compreender cada etapa ajuda os pacientes que comparam enxerto ósseo vs. elevação do seio maxilar a saber o que esperar, desde o início do tratamento até à recuperação.

Exame e Planeamento do Tratamento

O tratamento começa com um exame clínico, revisão do historial médico e exames de imagem, frequentemente incluindo CBCT. A equipa dentária mede o defeito ósseo, seleciona o material de enxerto e a técnica, e planeia o momento da colocação do implante. Qualquer infeção ativa ou doença periodontal é tratada antes do enxerto para melhorar a cicatrização e o sucesso.

Colocação do Material de Enxerto

O dentista anestesia a área, abre a gengiva para expor o osso e coloca o material de enxerto onde o osso está em falta. Uma membrana protetora pode ser usada para guiar a cicatrização. A gengiva é então fechada com pontos, e o paciente recebe instruções de pós-operatório e medicação quando necessário.

Cicatrização e Formação Óssea

Durante a cicatrização, o corpo substitui ou integra gradualmente o material de enxerto com novo osso natural. Isto leva habitualmente vários meses, dependendo do tamanho do enxerto, do tipo de material, da localização e da saúde do paciente. Inchaço e desconforto leves costumam melhorar na primeira semana, enquanto o osso continua a maturar sob as gengivas.

Quando Pode Ser Colocado o Implante Dentário?

Os implantes são geralmente colocados após o enxerto ter cicatrizado, frequentemente dentro de três a seis meses, embora enxertos maiores possam precisar de mais tempo. Para alguns pequenos defeitos, o enxerto e a colocação do implante ocorrem em simultâneo. O momento certo é um dos fatores práticos que os pacientes devem discutir ao rever as suas opções de aumento ósseo.

O Que Acontece Durante uma Elevação do Seio Maxilar?

A elevação do seio maxilar é tipicamente realizada sob anestesia local, por vezes com sedação para maior conforto. Envolve planeamento cuidadoso, elevação da membrana, colocação do enxerto e cicatrização. Conhecer estes passos ajuda os pacientes a compreender como a experiência de enxerto ósseo vs. elevação do seio maxilar difere, especialmente quanto às precauções sinusais e ao cronograma de cicatrização.

Preparação para o Aumento do Seio Maxilar

A preparação inclui exames de imagem CBCT para medir a altura óssea e avaliar a saúde sinusal. Qualquer infeção sinusal ou congestão crónica deve ser tratada previamente. A equipa dentária revê o historial médico, medicação e hábitos de tabagismo, escolhendo depois entre a abordagem por janela lateral e a abordagem crestal, com base na altura óssea disponível.

Elevação da Membrana do Seio Maxilar

Na abordagem lateral, é criada uma pequena janela na parte lateral do maxilar superior para alcançar a membrana sinusal. Na abordagem crestal, o acesso é feito por baixo, através do local do implante. A fina membrana é então suavemente elevada para cima para criar espaço acima do osso existente.

Adição do Material de Enxerto Ósseo

Assim que a membrana é elevada, o material de enxerto é colocado no novo espaço abaixo dela. Com o tempo, este material suporta a formação de novo osso, aumentando a altura óssea. Se houver osso existente suficiente para a estabilidade, o implante pode ser colocado ao mesmo tempo. Caso contrário, a colocação é feita posteriormente.

Cicatrização Antes da Colocação do Implante Dentário

Após uma elevação do seio maxilar, o enxerto precisa tipicamente de vários meses para maturar, frequentemente entre quatro a nove meses, antes que os implantes possam ser colocados ou carregados. O tempo de cicatrização depende do volume do enxerto e de fatores individuais. Este cronograma mais longo é uma consideração importante ao planear o tratamento de implantes superiores.

Quando É Grave e Requer uma Avaliação Médica?

Algum desconforto, inchaço e pequenos sangramentos são normais após uma cirurgia de aumento ósseo. No entanto, certos sintomas podem sinalizar infeção ou complicações e necessitam de avaliação imediata. Os sinais de alarme após a cirurgia de enxerto ósseo vs. elevação do seio maxilar são em grande parte semelhantes, pelo que deve contactar a sua equipa dentária se os sintomas piorarem em vez de melhorarem gradualmente.

Dor Persistente ou Intensa

A dor é normalmente mais forte durante os primeiros dois a três dias e depois melhora gradualmente. A dor que se torna intensa, aumenta após vários dias ou não responde à medicação prescrita deve ser avaliada. Pode indicar infeção, problemas no enxerto ou outras complicações que requerem atenção profissional imediata.

Inchaço Crescente

O inchaço atinge tipicamente o pico por volta do segundo ou terceiro dia após a cirurgia e depois diminui lentamente. O inchaço que continua a aumentar após este período, se espalha em direção ao olho ou pescoço, ou se torna duro e doloroso pode indicar infeção. Contacte a sua equipa dentária de imediato se o inchaço piorar em vez de melhorar.

Febre ou Sinais de Infeção

Um ligeiro aumento da temperatura pode ocorrer logo após a cirurgia. No entanto, febre persistente, arrepios, mau gosto, odor fétido ou pus no local cirúrgico podem indicar infeção. A infeção pode ameaçar o sucesso do enxerto, pelo que a avaliação e o tratamento precoces são importantes para proteger tanto a sua saúde como os seus resultados.

Sangramento Persistente ou Secreção

Um ligeiro gotejamento é normal durante o primeiro dia, e pequenos sangramentos nasais podem ocorrer após uma elevação do seio maxilar. O sangramento que não para com pressão suave, ou a secreção do nariz ou da ferida, incluindo partículas do enxerto, devem ser avaliados. Estes sinais de alarme são importantes em ambos os tipos de recuperação.

Dificuldades Respiratórias ou de Deglutição

A dificuldade em respirar ou engolir após uma cirurgia dentária é rara, mas grave. Pode indicar inchaço significativo, infeção grave ou uma reação alérgica. Procure cuidados médicos de emergência imediatamente se sentir estes sintomas, especialmente se acompanhados de inchaço em rápido aumento, febre ou inchaço que se espalha em direção ao pescoço.

Quando o Paciente Deve Repousar

O repouso favorece a cicatrização e protege o enxerto durante o período inicial de recuperação. A maioria dos pacientes necessita de um ou dois dias de atividade reduzida, enquanto os pacientes submetidos a elevação do seio maxilar precisam de precauções adicionais. As exigências de repouso são uma diferença prática que os pacientes notam ao comparar a recuperação entre enxerto ósseo vs. elevação do seio maxilar.

Repouso Imediatamente Após a Cirurgia

Repouse durante o resto do dia da cirurgia e, idealmente, no dia seguinte. Evite baixar-se, levantar pesos ou fazer esforços, pois o aumento da pressão arterial pode piorar o sangramento e o inchaço. Aplique compressas frias conforme instruído durante o primeiro dia e tome os medicamentos prescritos a horas para controlar o desconforto.

Evitar Atividade Física Intensa

Evite exercício físico intenso, levantar pesos e desportos exigentes durante cerca de uma semana, ou conforme aconselhado pela sua equipa dentária. O esforço físico pode aumentar o sangramento, o inchaço e a sensação de pulsação. Caminhadas leves são geralmente aceitáveis após os primeiros dias, mas o regresso ao treino completo deve ser gradual.

Recuperação Após uma Elevação do Seio Maxilar

A recuperação da elevação do seio maxilar requer cuidados extra para proteger a membrana elevada e o enxerto. Evite assoar o nariz, espirrar com a boca fechada, andar de avião e fazer mergulho até que a sua equipa dentária lhe dê autorização. Esta proteção sinusal adicional é uma diferença fundamental de recuperação entre os dois procedimentos e ajuda a prevenir complicações.

Regresso às Atividades Normais

A maioria dos pacientes regressa ao trabalho e às atividades diárias leves dentro de alguns dias, dependendo da extensão do procedimento e do esforço físico exigido pelo seu trabalho. A cicatrização inicial da gengiva demora habitualmente de uma a duas semanas, enquanto a maturação óssea continua durante meses. As consultas de acompanhamento confirmam quando as atividades normais podem ser totalmente retomadas.

Mantenha a Cabeça Elevada

Mantenha a cabeça elevada com almofadas extras durante as primeiras noites após a cirurgia. Isto ajuda a reduzir o inchaço e o sangramento e pode melhorar a drenagem sinusal após uma elevação do seio maxilar. Evite deitar-se completamente na horizontal durante os primeiros dias e evite dormir sobre o lado tratado, se possível.

Escolha Alimentos Moles

Escolha alimentos moles, frios ou mornos, como iogurte, sopas, ovos e puré de batata durante os primeiros dias. Evite alimentos duros, crocantes, picantes e muito quentes. Mastigue no lado oposto e evite pressão na área cirúrgica, especialmente se houver uma prótese temporária sobre ela.

Evite Fumar

Fumar reduz o fluxo sanguíneo, desacelera a cicatrização e aumenta significativamente o risco de infeção e falha do enxerto. Evite fumar antes e depois da cirurgia pelo tempo que a sua equipa dentária aconselhar. Qualquer que seja o resultado da sua avaliação de aumento ósseo, evitar o tabaco é essencial para uma cicatrização bem-sucedida.

Siga as Instruções de Higiene Oral

Mantenha a boca limpa enquanto protege o local cirúrgico. Escove os outros dentes suavemente, evite escovar diretamente sobre os pontos até ser aconselhado e use elixires orais prescritos conforme instruído. Evite bochechos vigorosos durante o primeiro dia. Uma boa higiene reduz o risco de infeção e suporta uma cicatrização saudável da gengiva e do osso.

Siga as Precauções Relacionadas com os Seios Nasais

Após uma elevação do seio maxilar, evite assoar o nariz, espirre com a boca aberta e evite beber por palhinhas, andar de avião e fazer mergulho até que a sua equipa dentária aprove. Estas atividades criam alterações de pressão que podem perturbar a membrana ou o enxerto. Tome quaisquer descongestionantes ou antibióticos prescritos exatamente como orientado.

Sobre a Vitrin Clinic

A Vitrin Clinic oferece cuidados dentários de implantologia e estética baseados num diagnóstico cuidadoso e num planeamento personalizado. Antes de recomendar o aumento ósseo, a nossa equipa avalia o volume ósseo, a anatomia sinusal e a saúde oral geral. Explicamos as opções de enxerto ósseo vs. elevação do seio maxilar claramente para que os pacientes compreendam exatamente por que razão um procedimento é recomendado.

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O Que Notamos Clinicamente

Na Vitrin Clinic, notamos que muitos pacientes assumem que todo o aumento ósseo é simplesmente um enxerto ósseo. O Dr. Rifat Alsaman, Chefe da Equipa Médica da Vitrin Clinic e Médico Dentista Estético, enfatiza que avaliar o volume ósseo e a posição do seio maxilar é essencial antes de tomar qualquer decisão entre enxerto ósseo vs. elevação do seio maxilar.

Nota Clínica

Medicamente, um enxerto ósseo adiciona material para reconstruir o osso maxilar deficiente, enquanto a elevação do seio maxilar eleva a membrana sinusal para criar espaço para novo osso no maxilar superior posterior. Uma elevação do seio envolve geralmente enxerto, mas não é o mesmo que um enxerto ósseo convencional. Esta diferença entre a elevação do seio e o enxerto ósseo orienta o planeamento do tratamento.

Recursos: 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24825543/ 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30537184/ 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28168901/